日前，三生製藥研發(fā)中心科學(xué)家在核心期刊Acta Pharmacologica Sinica上發(fā)表了一篇學(xué)術(shù)論文，介紹一項(xiàng)在抗PD1/HER2雙特異抗體研發(fā)方面的最新研究。
免疫檢查點(diǎn)阻斷療法，包括抗PD1/PDL1抗體，在多種癌症中都已表現(xiàn)出明顯的臨床效益，但其有效率通常僅限於20-30%的患者，並且大多數(shù)患者隨著時(shí)間的推移對(duì)治療產(chǎn)生耐藥。在浸潤(rùn)性乳腺癌患者中，大約20-25%的病例具有人表皮生長(zhǎng)因子受體2 （HER2/neu）腫瘤基因過(guò)度表達(dá)，與更具侵襲性的疾病和更不良的預後有關(guān)。抗HER2抗體是目前治療HER2過(guò)表達(dá)癌症的主要方法之一，但有效率通常低於50%，且大部分患者會(huì)復發(fā)或產(chǎn)生耐藥。
在本研究中，三生製藥科學(xué)家開(kāi)發(fā)了一種同時(shí)針對(duì)PD1和HER2的雙特異性抗體（以下簡(jiǎn)稱(chēng)「BsAb」），將HER2靶向治療與免疫檢查點(diǎn)PD1阻斷相結(jié)合，從而更有效的治療HER2陽性實(shí)體瘤。研究表明，抗PD1/HER2 BsAb與人類(lèi)HER2和PD1有很高的親和力，同時(shí)具有HER2抑制和PD1的阻斷活性，並在體外和動(dòng)物模型體內(nèi)均表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。此外，該BsAb能夠通過(guò)抗體依賴的細(xì)胞毒性作用（ADCC效應(yīng)）有效地殺死HER2陽性腫瘤細(xì)胞，而對(duì)T細(xì)胞沒有影響。
在雙抗作用下，T細(xì)胞（綠色）捕獲癌細(xì)胞（紅色），形成PD1免疫突觸的過(guò)程
研究人員表示，該BsAb除了可以像曲妥珠單抗和伊尼妥單抗那樣直接抑制HER2活性和具備ADCC細(xì)胞殺傷效應(yīng)外，能通過(guò)幾種新型機(jī)制進(jìn)一步增強(qiáng)其抗腫瘤活性：(1)將T細(xì)胞定向到腫瘤細(xì)胞附近，產(chǎn)生T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞直接交聯(lián) （T cell engager），以一種與抗原呈遞無(wú)關(guān)的方式誘導(dǎo)直接殺傷腫瘤細(xì)胞；(2)通過(guò)PD1/PDL1阻斷激活腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞；(3)通過(guò)形成PD1免疫突觸進(jìn)一步增強(qiáng)T細(xì)胞的激活及其腫瘤細(xì)胞殺傷活性。
該種抗PD1/HER2 BsAb療法相比單抗而言具備抗腫瘤和免疫激活雙重協(xié)同效應(yīng)，是一種新穎的、具有潛力的治療晚期轉(zhuǎn)移性HER2陽性癌症的療法，有望為HER2陽性實(shí)體瘤提供更優(yōu)的解決方案。
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